Thuốc Viacoram 3.5mg/2.5mg Servier – Điều trị tăng huyết áp vô căn

Công Dụng của Thuốc Viacoram 3.5mg/2.5mg

Chỉ định

Thuốc Viacoram 3.5mg/2.5mg Servier 30V được chỉ định điều trị tăng huyết áp vô căn ở người lớn.

Dược lực học

Nhóm dược lý điều trị: Các thuốc tác động trên hệ renin-angiotensin, thuốc ức chế men chuyển và chẹn kênh canxi.

Cơ chế tác dụng

Viacoram 3.5mg/2.5mg kết hợp hai thuốc chống tăng huyết áp với cơ chế hỗ trợ nhau để kiểm soát huyết áp ở bệnh nhân tăng huyết áp vô căn: Amlodipin thuộc nhóm thuốc đối kháng kênh canxi và perindopril thuộc nhóm thuốc ức chế men chuyển angiotensin.

Việc kết hợp hai thuốc này có tác dụng hiệp đồng cộng hạ huyết áp.

Tác dụng dược lực học

Perindopril: Perindopril là một chất ức chế men chuyển angiotensin I thành angiotensin II (ức chế men chuyển angiotensin). Men chuyển, hay còn gọi là kinase, là một peptidase ngoại sinh cho phép chuyển angiotensin I thành angiotensin II có tác dụng co mạch cũng như làm thoái hóa bradykinin gây giãn mạch thành heptapeptid bất hoạt. Ức chế men chuyển angiotensin gây giảm angiotensin II trong huyết tương dẫn đến tăng hoạt tính của renin trong huyết tương (do ức chế hiện tượng feedback ngược giải phóng renin) và làm giảm bài tiết aldosteron.

Do men chuyển angiotensin gây bất hoạt bradykinin, ức chế men chuyển cũng dẫn đến làm tăng tác dụng của hệ kallikrein-kinin tại chỗ và trong tuần hoàn (và do đó cũng có tác dụng hoạt hóa hệ prostaglandin). Cơ chế này có thể liên quan đến tác dụng hạ huyết áp của các thuốc ức chế men chuyển và gây ra một số các tác dụng không mong muốn của thuốc (như ho).

Perindopril tác dụng thông qua chất chuyển hóa có hoạt tính của thuốc là perindoprilat. Các chất chuyển hóa khác không thể hiện tác dụng ức chế men chuyển in vitro.

Amlodipin: Amlodipin ức chế dòng ion canxi thuộc nhóm dihydropyridin (chẹn kênh chậm hoặc đối kháng ion canxi) và ức chế dòng ion canxi đi qua màng vào tế bào cơ tim và cơ trơn thành mạch máu.

Cơ chế chống tăng huyết áp của amlodipin là do tác dụng trực tiếp giãn cơ trơn thành mạch máu. Cơ chế chính xác làm giảm đau thắt ngực của amlodipin chưa được xác định đầy đủ nhưng amlodipin làm giảm nguy cơ thiếu máu cục bộ theo 2 cơ chế sau: Amlodipin làm giãn động mạch ngoại biên và do đó làm giảm sức cản ngoại biên (hậu gánh) chống lại hoạt động của tim. Do nhịp tim được duy trì ổn định, tác động này làm giảm tiêu thụ năng lượng và nhu cầu oxy của cơ tim.

Cơ chế tác dụng của amlodipin cũng có thể liên quan đến tác dụng giãn mạch vành chính và các động mạch vành, cả ở những vùng bình thường và vùng thiếu máu. Tác dụng giãn mạch này làm tăng cung cấp oxy cho cơ tim trên bệnh nhân có co thắt động mạch vành (đau thắt ngực Prinzmetal hay đau thắt ngực biến đổi).

Hiệu quả lâm sàng và độ an toàn

Perindopril/Amlodipin: Trong một nghiên cứu lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược, các nhóm song song thực hiện trong vòng 8 tuần trên 1581 bệnh nhân tăng huyết áp từ nhẹ đến trung bình, perindopril 3,5mg/amlodipin 2,5mg làm giảm có ý nghĩa cả về mặt thống kê và lâm sàng huyết áp tâm thu/tâm trương (SBP/DBP) ở mức 22,0/13,6mmHg khi so sánh với giả dược (14,2/9,3mmHg), so sánh với perindopril 3,5mg (16,3/9,7mmHg) và amlodipin 2,5mg (16,0/10,3mmHg) (p<0,001 trong tất cả các so sánh).

Trong một nghiên cứu lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng được thực hiện trong vòng 6 tháng trên 1774 bệnh nhân tăng huyết áp từ nhẹ đến trung bình được dùng hoặc perindopril 3,5mg/amlodipine 2,5mg, chỉnh liều lên 7mg/5mg, và 14mg/10mg, sau đó 14mg/10mg kết hợp với indapamid 1,5mg, hoặc điều trị bằng valsartan-amlodipine valsartan 80mg sau đó điều chỉnh liều đến 160mg và đến valsartan/amlodipin 160mg/5mg, sau đó đến valsartan/amlodipin 160mg/10mg). Sau 3 tháng điều trị, huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương giảm trung bình có ý nghĩa lâm sàng và thống kê ở nhóm điều trị với Viacoram (25,9/16,9mmHg) khi so sánh với nhóm dùng valsartan – amlodipin (23,6/15,5mmHg) (p<0,001 trong tất cả so sánh).

Huyết áp được kiểm soát trên 56,4% bệnh nhân được điều trị với Viacoram so với 49,0% ở nhóm bệnh nhân được điều trị với valsartan – amlodipin (p=0,002), và tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng tương ứng là 87,4% so với 81,6% (p<0,001).

Ưu thế của Viacoram so với valsartan – amlodipin trên khả năng giảm huyết áp và tỷ lệ đáp ứng được ghi nhận từ sau 1 tháng điều trị và duy trì mỗi lần thăm khám cho đến 6 tháng.

Những kết quả này đã được khẳng định khi theo dõi huyết áp tự động trong 24 giờ (ABPM) được thực hiện trên phân nhóm 1029 bệnh nhân. Tại thời điểm tháng thứ 3 và tháng thứ 6, mức giảm huyết áp tâm trương và tâm thu trung bình trong 24 giờ là lớn hơn ở nhóm dùng Viacoram (tương ứng là 15,5/9,4mmHg và 17/10,4mmHg) so với nhóm dùng valsartan – amlodipin (tương ứng là 12,7/8,0mmHg và 14,7/9,2mmHg) (p ≤ 0,001). Trong một nghiên cứu lâm sàng nhãn mở có theo dõi thực hiện trong 8 tháng trên 1554 bệnh nhân, dữ liệu về độ an toàn của Viacoram phù hợp với dữ liệu về độ an toàn của perindopril và amlodipin.

Trong một nghiên cứu lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng được thực hiện trong 9 tháng trên 3270 bệnh nhân tăng huyết áp từ nhẹ đến nặng được dùng hoặc perindopril/amlodipin 3,5mg/2,5mg, chỉnh liều lên 7mg/5mg, 14mg/5mg sau đó 14mg/10mg, hoặc dùng irbesartan – hydorochlorothiazid (irbesartan 150mg, sau đó irbesartan/hydrochlorothiazid 150mg/12,5mg, 300mg/12,5mg và 300mg/25mg).

Tỷ lệ bệnh nhân được kiểm soát huyết áp tăng có ý nghĩa thống kê với mỗi liều điều trị với perindopril/amlodipin trong mỗi giai đoạn đánh giá (p<0,001 cho tới 3 tháng và p≤0,003 cho tới 6 tháng).

Sau 6 tháng điều trị, mức giảm huyết áp trung bình là tương tự nhau ở nhóm sử dụng perindopril/amlodipin (22,0/10,1mmHg) và nhóm sử dụng irbesartan – hydrochlorothiazid (22,5/9,6mmHg) trên cả huyết áp tâm thu (p = 0,116) và huyết áp tâm trương (p = 0,050).

Phản ứng bất lợi phổ biến nhất trong các thử nghiệm lâm sàng là chóng mặt, ho và phù.

Những phản ứng bất lợi được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng phù hợp với các dữ liệu về độ an toàn của từng thành phần perindopril và amlodipin.

Dữ liệu về thử nghiệm lâm sàng phong bế kép hệ renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)

Hai nghiên cứu lớn ngẫu nhiên, có kiểm chứng ONTARGET (So sánh telmisartan đơn trị liệu và phối hợp với ramipril trên các kết cục tim mạch) và VA NEPRON-D (Nghiên cứu của Veteran trên bệnh lý thận ở bệnh nhân tiểu đường) đã kiểm chứng việc sử dụng phối hợp thuốc ức chế men chuyển với ức chế thụ thể angiotensin II. ONTARGET được thực hiện trên bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch hoặc bệnh mạch máu não, hoặc bệnh tiểu đường tuýp 2 đã có bằng chứng tổn thương cơ quan đích. VA NEPRON-D là nghiên cứu thực hiện trên bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 và bệnh nhân có bệnh thận do tiểu đường.

Các nghiên cứu này đã chỉ rõ rằng không thấy hiệu quả rõ rệt nào trên thận hoặc tim mạch và tỷ lệ tử vong, trong khi nguy cơ tăng kali huyết thanh, tổn thương thận cấp hoặc hạ huyết áp tăng lên so với điều trị đơn lẻ một loại thuốc.

Do có đặc tính dược động học tương tự nhau, các kết quả này cũng liên quan đến việc sử dụng thuốc ức chế men chuyển khác và các thuốc ức chế thụ thể angiotensin II.

Do đó không nên sử dụng đồng thời các thuốc ức chế men chuyển với các thuốc ức chế thụ thể angiotensin II trên những bệnh nhân có bệnh thận do tiểu đường.

ALTITUDE (nghiên cứu vai trò aliskiren trên biến cố tim mạch và bệnh thận ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2) là một nghiên cứu được thiết kế nhằm đánh giá hiệu quả của việc cộng thêm aliskiren vào nền điều trị chuẩn đang dùng ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể angiotensin II trên bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 và suy thận mãn tính, bệnh lý tim mạch, hoặc cả hai. Nghiên cứu đã phải dừng sớm do việc tăng nguy cơ của các biến cố bất lợi. Tử vong tim mạch và đột quỵ được quan sát với tần suất nhiều hơn ở nhóm dùng thêm aliskiren so với nhóm placebo, các biến cố bất lợi thông thường và nghiêm trọng (tăng kali, hạ huyết áp, suy thận) cũng được báo cáo với tần suất nhiều hơn ở nhóm dùng aliskiren so với placebo.

Dược động học

Tốc độ và mức độ hấp thu của perindopril và amlodipin trong Viacoram khác nhau không có ý nghĩa so với tốc độ và mức độ hấp thu của viên nén perindopril và amlodipin khi sử dụng đơn độc.

Perindopril

Hấp thu

Sau khi uống, perindopril được hấp thu nhanh và nồng độ đỉnh đạt được trong vòng 1 giờ. Thời gian bán thải của perindopril trong huyết tương là 1 giờ.

Perindopril là một tiền thuốc. 27% liều dùng perindopril lưu hành trong máu dưới dạng chất chuyển hóa có hoạt tính là perindoprilat. Cùng với perindoprilat có hoạt tính, perindopril còn có 5 chất chuyển hóa khác không có hoạt tính. Nồng độ đỉnh của perindoprilat trong huyết tương đạt được sau 3 – 4 giờ.

Do tiêu hóa thức ăn làm giảm sự chuyển thành perindoprilat,do đó làm giảm sinh khả dụng, vì vậy nên uống perindopril arginin một lần duy nhất trong ngày vào buổi sáng trước bữa ăn.

Mối liên quan tuyến tính giữa liều perindopril và nồng độ của thuốc trong huyết tương đã được chứng minh.

Phân bố

Thể tích phân bố của perindoprilat dạng không gắn với protein vào khoảng 0,2l/kg. Perindoprilat gắn với protein huyết tương với tỷ lệ 20%, chủ yếu với men chuyển angiotensin, nhưng không phụ thuộc vào nồng độ.

Thải trừ

Perindoprilat được thải trừ qua nước tiểu và thời gian bán thải pha cuối của phần không gắn là khoảng 17 giờ, do vậy nồng độ ở trạng thái ổn định đạt được trong vòng 4 ngày.

Amlodipin

Hấp thu, phân bố, gắn với protein huyết tương

Sau khi uống với liều điều trị, amlodipin được hấp thu tốt, nồng độ đỉnh đạt được trong máu trong vòng 6 – 12 giờ sau khi uống. Sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc ước tính từ 64 đến 80%. Thể tích phân bố vào khoảng 21l/kg. Các nghiên cứu in vitro cho thấy khoảng 97,5% amlodipin trong tuần hoàn gắn với protein huyết tương.

Sinh khả dụng của amlodipin không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Chuyển hóa sinh học, thải trừ

Thời gian bán thải thải trừ pha cuối trong huyết tương vào khoảng 35 – 50 giờ và phù hợp với liều dùng 1 lần/ngày. Amlodipin bị chuyển hóa mạnh tại gan thành chất chuyển hóa không có hoạt tính. 10% thuốc mẹ và 60% chất chuyển hóa bài tiết qua nước tiểu.

Quần thể đặc biệt

Bệnh nhi (dưới 18 tuổi)

Chưa có các dữ liệu dược động học trên quần thể bệnh nhi.

Bệnh nhân cao tuổi

Thời gian amlodipin đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương tương tự giữa bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân trẻ hơn. Trên bệnh nhân cao tuổi, thanh thải của amlodipin có xu hướng giảm dẫn đến làm tăng diện tích dưới đường cong và thời gian bán thải thải trừ trên đối tượng bệnh nhân này.

Liều khởi đầu và tăng liều nên được sử dụng thận trọng trên bệnh nhân cao tuổi dựa theo chức năng thận.

Tốc độ thải trừ của perindoprilat giảm trên bệnh nhân cao tuổi. Nên theo dõi chức năng thận trước khi tăng liều. Do đó, theo dõi y tế thường xuyên bao gồm theo dõi creatinin và kali.

Suy thận

Trên bệnh nhân suy thận ở mức độ trung bình (thanh thải creatinin trong khoảng 30ml/phút đến 60ml/phút), liều Viacoram khởi đầu được khuyến cáo là 3,5mg/2,5mg dùng cách ngày.

Suy thận không ảnh hưởng có ý nghĩa đến dược động học của amlodipin. Amlodipin không được loại trừ qua lọc máu.

Trên bệnh nhân suy tim và thận, tốc độ thải trừ của perindoprilat giảm.

Do đó, theo dõi y tế thường xuyên bao gồm theo dõi creatinin và kali.

Suy gan

Nên thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân suy gan. Các dữ liệu lâm sàng hiện có rất hạn chế liên quan đến việc dùng amlodipin trên bệnh nhân suy gan. Trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan, độ thanh thải của amlodipin giảm dẫn đến kéo dài thời gian bán thải và tăng diện tích dưới đường cong lên khoảng 40% – 60%.

Thanh thải qua thẩm phân máu của perindoprilat là 70ml/phút. Động học của perindopril bị thay đổi ở bệnh nhân xơ gan: Thanh thải qua gan của thuốc mẹ giảm đi một nửa. Tuy nhiên, lượng perindoprilat tạo thành không bị giảm và do đó không cần hiệu chỉnh liều.