Thuốc Vicometrim 960mg Vidipha – Điều trị viêm phổi do vi khuẩn

Công Dụng của Thuốc Vicometrim 960mg

Chỉ định

Thuốc Vicometrim 960 được chỉ định để điều trị các nhiễm khuẩn do các vi khuẩn nhạy cảm sau:

• Điều trị và phòng ngừa viêm phổi do Pneumocystis jiroveci hoặc “PJP” (trước đây gọi là viêm phổi do Pneumocystis cannii hoặc “PCP”).
• Điều trị và dự phòng bệnh Toxoplasma.
• Điều trị bệnh Nocardiosis.

Các nhiễm khuẩn sau đây có thể được điều trị với Vicometrim 960 khi có bằng chứng vi khuẩn nhạy cảm với kháng sinh này và cho hiệu quả tốt hơn khi dùng kháng sinh đơn:

• Đợt cấp tính nhiễm khuẩn đường tiểu không biến chứng.
• Viêm tai giữa cấp.
• Đợt cấp viêm phế quản mạn.

Dược lực học

Cơ chế tác dụng

Sulfamethoxazol ức chế cạnh tranh việc sử dụng acid para-aminobenzoic trong quá trình tổng hợp dihydrofolat bởi tế bào vi khuẩn mà kết quả là nhiễm khuẩn. Trimethoprim đảo ngược ức chế reductase dihydrofolat vi khuẩn (DHFR) một enzym hoạt động trong quá trình trao đổi chất folat chuyển đổi dihydrofolat thành tetrahydrofolat. Tùy thuộc vào điều kiện hiệu ứng có thể diệt khuẩn. Do đó trimethoprim và sulfamethoxazol chặn hai bước liên tiếp trong quá trình sinh tổng hợp của purin và hơn nữa acid nucleic cần thiết cho nhiều vi khuẩn. Tác động này tạo ra hiệu quả hoạt động in vitro giữa hai chất trên.

Trimethoprim liên kết với DHFR plasmodial nhưng ít chặt chẽ hơn so với enzym vi khuẩn. Ái lực của nó đối với DHFR động vật có vú thấp hơn 50.000 lần so với enzym vi khuẩn tương ứng.

Cơ chế kháng thuốc

Các nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng tính kháng vi khuẩn có thể phát triển chậm hơn với cả hai sulfamethoxazol và trimethoprim trong kết hợp so với sulfamethoxazol hoặc trimethoprim đơn.

Đề kháng với sulfamethoxazol có thể xảy ra do các cơ chế khác nhau. Các đột biến do vi khuẩn làm tăng nồng độ PABA và do đó cạnh tranh với sulfamethoxazol dẫn đến giảm tác dụng ức chế enzym dihydropteroat synthetase. Một cơ chế kháng thuốc khác là trung gian plasmid và kết quả từ việc sản sinh enzym tổng hợp dihydropteroat synthetase, với ái lực giảm đối với sulfamethoxazol so với enzym cấu hình chuẩn.

Đề kháng với trimethoprim xảy ra thông qua đột biến qua trung gian plasmid dẫn đến sản xuất một enzym reductase dihydrofolate thay đổi ái lực giảm đối với trimethoprim so với enzym cấu hình chuẩn.

Trimethoprim liên kết với DHFR plasmodial nhưng ít chặt chẽ hơn so với enzym vi khuẩn. Ái lực của nó đối với DHFR động vật có vú thấp hơn 50.000 lần so với enzym vi khuẩn tương ứng. Nhiều vi khuẩn gây bệnh phổ biến nhạy cảm in vitro đối với trimethoprim và sulfamethoxazol ở nồng độ thấp hơn nồng độ trong máu, dịch mô và nước tiểu sau khi dùng liều khuyến cáo. Tuy nhiên, như các kháng sinh khác, hoạt tính in vitro không nhất thiết cho thấy hiệu quả lâm sàng đã được chứng minh và cần lưu ý rằng xét nghiệm nhạy cảm đạt yêu cầu chỉ đạt được với các phương tiện khuyến cáo không chứa các chất ức chế, đặc biệt là thymidin và thymin.

Phổ kháng khuẩn: Việc kháng thuốc có thể khác nhau về mặt địa lý và thời gian với các chủng vi khuẩn được lựa chọn và nên chú ý thông tin địa phương về tính đề kháng, đặc biệt khi điều trị nhiễm trùng nặng. Khi cần thiết, chuyên gia tư vấn nên tìm kiếm thông tin kháng thuốc của địa phương ít nhất trên một số loại nhiễm trùng. Thông tin này chỉ đưa ra một hướng dẫn gần đúng và xác suất liệu các vi sinh vật có nhạy cảm với trimethoprim/sulfamethoxazol hay không.

Tính nhạy cảm của trimethoprim/sulfamethoxazol đối với một số vi khuẩn được thể hiện trong bảng dưới đây

Các chủng nhạy cảm thường gặp:

• Vi khuẩn Gram dương hiếu khí: Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pyogenes. 
• Vi khuẩn Gram âm hiếu khí: Enterobacter coacae, Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Salmonella spp., Stenotrophomonas maltophilia, Yersinia spp.. 

Một số chủng đề kháng đã biết:

• Vi khuận Gram dương hiếu khí: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Nocardia spp., Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae.
• Vi khuẩn Gram âm hiếu khí: Citrobacter spp., Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Serratia marcesans. 

Các vi sinh vật đã kháng thuốc:

• Vi khuẩn Gram âm hiếu khí: Pseudomonas aeruginosa, Shigella spp., Vibro cholera.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, trimethoprim và sulfamethoxazol được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn. Sự hiện diện của thực phẩm dường như không cản trở sự hấp thu. Nồng độ đỉnh trong máu xảy ra từ 1 – 4 giờ sau khi uống và nồng độ đạt được liên quan quan với liều. Nồng độ hiệu quả tồn tại trong máu tối đa 24 giờ sau liều điều trị. Nồng độ ổn định ở người lớn đạt được sau khi dùng thuốc trong 2 – 3 ngày. Không thành phần nào trong hai thành phần có ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ đạt được trong máu của thành phần còn lại.

Phân phối

Khoảng 50% trimethoprim trong huyết tương gắn kết với protein. Nồng độ trong mô của trimethoprim thường cao hơn nồng độ huyết tương tương ứng. Nồng độ trong phổi và thận đặc biệt cao. Nồng độ trimethoprim trong mật, chất lỏng tuyến tiền liệt và mô, nước bọt, đờm và dịch tiết âm đạo vượt quá nồng độ trong huyết tương. Nồng độ trong thủy dịch, sữa mẹ, dịch não tủy, dịch tai giữa, dịch khớp và mô (ruột) đủ cho hoạt tính kháng khuẩn. Trimethoprim đi vào nước ối và các mô bào thai đạt nồng độ xấp xỉ nồng độ trong huyết thanh của người mẹ.

Khoảng 66% sulfamethoxazol trong huyết tương gắn kết với protein. Nồng độ hoạt chất sulfamethoxazol trong nước ối, thủy dịch, mật, dịch não tủy, dịch tai giữa, đờm, dịch khớp và mô (kẽ) có nồng độ từ 20 – 50% nồng độ trong huyết tương.

Biến đổi sinh học

Sulfamethoxazol được thải trừ qua thận dạng không biến đổi chiếm 15 – 30% liều. Thuốc này được chuyển hóa nhiều hơn trimethoprim, thông qua acetyl hóa, oxy hóa hoặc glucuronidation. Trong khoảng thời gian 72 giờ, khoảng 85% liều có thể được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng thuốc không thay đổi cộng với chất chuyển hóa chính (N4-acetylated).

Thải trừ

Thời gian bán thải của trimethoprim ở người có chức năng thận bình thường khoảng 8,6 – 17 giờ và tăng thêm 1,5 – 3,0 lần khi độ thanh thải creatinin nhỏ hơn 10m/phút. Có vẻ như không có sự khác biệt đáng kể ở bệnh nhân cao tuổi so với bệnh nhân trẻ. Trimethoprim được bài tiết chủ yếu qua thận và khoảng 50% liều được bài tiết trong nước tiểu trong 24 giờ ở dạng không biến đổi. Một số chất chuyển hóa đã được xác định trong nước tiểu. Nồng độ trimethoprim tiết niệu thay đổi rất nhiều.

Thời gian bán thải của sulfamethoxazol ở người có chức năng thận bình thường khoảng 9 – 11 giờ.

Không có sự thay đổi thời gian bán thải của sulfamethoxazol với chức năng thận giảm nhưng kéo dài thời gian bán thải của chất chuyển hóa chính, acetylated khi độ thanh thải creatinin dưới 25ml/phút.

Sulfamethoxazol được bài tiết chủ yếu qua thận, giữa 15% và 30% liều thu hồi trong nước tiểu ở dạng hoạt động.

Dược động học ở trẻ em có chức năng thận bình thường của cả hai thành phần Vicometrim 960, TMP và SMZ đều phụ thuộc vào tuổi. Đào thải TMP/SMZ giảm ở trẻ sơ sinh, trong hai tháng đầu đời, sau đó cả TMP và SMZ được đào thải cao hơn với độ thanh thải cơ thể cao hơn và thời gian bán thải ngắn hơn. Sự khác biệt là nổi bật nhất ở trẻ nhỏ (> 1,7 tháng đến 24 tháng) và giảm dần theo tuổi tăng, so với trẻ nhỏ (1 tuổi đến 3,6 tuổi), trẻ em (7,5 tuổi và < 10 tuổi) và người lớn (xem phần Liều dùng).

Bệnh nhân cao tuổi

Giảm thanh thải thận của sulfamethoxazol.

Bệnh nhân đặc biệt

Suy thận

Thời gian bán thải của trimethoprim tăng thêm 1,5 – 3,0 lần khi độ thanh thải creatinin dưới 10ml/phút. Nên giảm liều Vicometrim 960 khi độ thanh thải creatinin giảm dưới 30m/phút (xem phần Liều dùng).

Suy gan

Cần thận trọng khi điều trị cho bệnh nhân bị tổn thương nhu mô gan nặng vì có thể có sự thay đổi và hấp thu và biến đổi sinh học của trimethoprim và sulfamethoxazol.

Bệnh nhân cao tuổi

Ở bệnh nhân cao tuổi, có sự giảm nhẹ thanh thải thân của sulfamethoxazol nhưng không quan sát thấy với trimethoprim.

Bệnh nhi

Xem chế độ liều lượng đặc biệt (xem phần Liều dùng).